تصور کنید یک فرمولاسیون قرص در آزمایشگاه توسعه یافته و تمام آزمون‌های کنترل کیفیت را با موفقیت پشت سر گذاشته است. سختی قرص مناسب است، زمان بازشدن در محدوده قابل‌قبول قرار دارد و آزمون انحلال نیز نتایج مطلوبی نشان می‌دهد.

اما وقتی همین فرمولاسیون وارد خط تولید صنعتی می‌شود، شرایط کمی تغییر می‌کند. یک بچ جدید از ماده اولیه با اندازه ذرات متفاوت وارد فرایند می‌شود، رطوبت گرانول اندکی تغییر می‌کند یا زمان اختلاط نسبت به مرحله توسعه کمی بیشتر می‌شود.

ممکن است وزن قرص‌ها تغییر کند، سختی از محدوده هدف خارج شود، زمان بازشدن افزایش یابد یا پروفایل انحلال محصول دستخوش تغییر شود.

این اتفاق یکی از چالش‌های مهم در توسعه و تولید محصولات دارویی است: فرمولاسیونی که فقط در شرایط ایده‌آل عملکرد خوبی دارد، لزوماً برای تولید صنعتی قابل‌اعتماد نیست.

در اینجا مفهوم Formulation Robustness یا استحکام و پایداری عملکردی فرمولاسیون اهمیت پیدا می‌کند؛ مفهومی که مشخص می‌کند یک فرمولاسیون تا چه اندازه می‌تواند تغییرات قابل‌انتظار در مواد اولیه و شرایط تولید را تحمل کند، بدون اینکه کیفیت، پایداری یا عملکرد محصول نهایی تحت تأثیر نامطلوب قرار گیرد.

Formulation Robustness دقیقاً به چه معناست؟

در توسعه دارو، Robustness به توانایی یک فرمولاسیون برای حفظ ویژگی‌های کیفی مورد انتظار، در مواجهه با تغییرپذیری‌های معمول مواد اولیه و شرایط فرایند تولید اشاره دارد.

به بیان ساده، یک فرمولاسیون قوی و Robust نباید تنها در یک نقطه مشخص از شرایط تولید عملکرد مطلوبی داشته باشد؛ بلکه باید در محدوده‌ای تعریف‌شده از تغییرات قابل‌قبول نیز بتواند محصولی با کیفیت یکنواخت تولید کند.

برای مثال، اگر یک فرمولاسیون قرص تنها زمانی نتیجه مطلوب بدهد که رطوبت گرانول دقیقاً روی یک عدد مشخص باشد، زمان اختلاط هیچ تغییری نکند و نیروی فشردگی همواره در یک مقدار ثابت قرار داشته باشد، احتمالاً با یک فرمولاسیون حساس روبه‌رو هستیم.

در مقابل، فرمولاسیونی که در محدوده عملیاتی مشخصی از این متغیرها همچنان ویژگی‌های کیفی مورد انتظار را حفظ کند، از Robustness بالاتری برخوردار است.

البته Robustness به معنای بی‌تفاوتی فرمولاسیون نسبت به تغییرات یا امکان نادیده‌گرفتن مشخصات مواد اولیه و دستورالعمل‌های تولید نیست. هدف، شناخت و کنترل علمی تغییرات قابل‌انتظار است، نه پذیرش تغییرات کنترل‌نشده.

چرا Robustness در تولید صنعتی اهمیت دارد؟

در مقیاس آزمایشگاهی، بسیاری از متغیرها با دقت زیادی کنترل می‌شوند. مقدار مواد اولیه محدود است، تجهیزات مشخص هستند و شرایط آزمایش معمولاً به‌خوبی تحت کنترل قرار دارند.

اما در تولید صنعتی، تعداد متغیرهای مؤثر افزایش پیدا می‌کند.

تفاوت میان بچ‌های مواد اولیه، تفاوت در عملکرد تجهیزات، تغییر شرایط محیطی و حتی تفاوت در نحوه اجرای عملیات تولید می‌توانند بر رفتار فرمولاسیون تأثیر بگذارند.

اگر فرمولاسیون نسبت به این تغییرات حساس باشد، ممکن است تولیدکننده با مشکلاتی مانند موارد زیر مواجه شود:

• افزایش تعداد بچ‌های خارج از مشخصات (OOS)
• تغییرپذیری در سختی، وزن و یکنواختی قرص‌ها
• تغییر در زمان بازشدن و پروفایل انحلال
• بروز مشکلات جریان‌پذیری پودر و تغذیه نامناسب دستگاه
• افزایش ضایعات و توقف‌های خط تولید
• دشواری در انتقال فرایند از مقیاس آزمایشگاهی به صنعتی
• افزایش نیاز به تنظیمات مکرر دستگاه و بررسی انحرافات

در چنین شرایطی، ممکن است یک فرمولاسیون از نظر ترکیبات اولیه کاملاً مناسب به نظر برسد، اما در عمل هزینه تولید بالایی ایجاد کند و دستیابی به کیفیت یکنواخت را دشوار سازد.

بنابراین، Robustness فقط یک ویژگی علمی یا آزمایشگاهی نیست؛ بلکه مستقیماً با قابلیت تولید صنعتی، بهره‌وری و هزینه تمام‌شده محصول ارتباط دارد.

چه عواملی بر Robustness یک فرمولاسیون تأثیر می‌گذارند؟

برای طراحی یک فرمولاسیون Robust باید عوامل مؤثر بر کیفیت محصول را به‌صورت هم‌زمان بررسی کرد. این عوامل را می‌توان در سه گروه اصلی قرار داد:

۱. ویژگی‌های مواد اولیه و مواد جانبی

مواد اولیه دارویی و مواد جانبی (Excipients) همیشه ویژگی‌های کاملاً یکسانی ندارند. حتی زمانی که مواد از نظر مشخصات فارماکوپه‌ای قابل‌قبول هستند، ممکن است تفاوت‌هایی در ویژگی‌های فیزیکی آن‌ها وجود داشته باشد.

برخی از این ویژگی‌ها عبارت‌اند از:

اندازه و توزیع اندازه ذرات (Particle Size Distribution):

اندازه ذرات ماده مؤثره و مواد جانبی می‌تواند بر جریان‌پذیری، اختلاط، یکنواختی توزیع ماده مؤثره و رفتار فشردگی پودر تأثیر بگذارد.

برای مثال، تفاوت در اندازه ذرات ماده مؤثره و رقیق‌کننده ممکن است احتمال جدایش اجزای مخلوط (Segregation) را افزایش دهد و در نتیجه یکنواختی مقدار ماده مؤثره در واحدهای دارویی را تحت تأثیر قرار دهد.

میزان رطوبت مواد اولیه:

رطوبت یکی از متغیرهای مهم در فرایند تولید اشکال جامد دارویی است. تغییر در رطوبت مواد می‌تواند بر جریان‌پذیری پودر، رفتار گرانولاسیون، قابلیت فشردگی و پایداری محصول تأثیر بگذارد.

ویژگی‌های فیزیکی مواد جانبی:

مواد جانبی مختلف ممکن است از نظر چگالی، تخلخل، قابلیت فشردگی، سطح ویژه و ویژگی‌های جریان‌پذیری متفاوت باشند.

حتی تغییر گرید یا تأمین‌کننده یک ماده جانبی می‌تواند رفتار فرمولاسیون را تغییر دهد.

به همین دلیل، انتخاب مواد جانبی صرفاً بر اساس نام شیمیایی یا انطباق با مشخصات فارماکوپه‌ای کافی نیست؛ عملکرد واقعی آن‌ها در فرمولاسیون نیز باید بررسی شود.

۲. ترکیب و نسبت اجزای فرمولاسیون

نسبت مواد مؤثره و مواد جانبی یکی از عوامل اصلی تعیین‌کننده رفتار فرمولاسیون است.

برای مثال، در تولید قرص، انتخاب نوع و مقدار رقیق‌کننده، بایندر، بازکننده و روان‌کننده می‌تواند بر ویژگی‌های فیزیکی و عملکرد محصول تأثیر بگذارد.

افزایش مقدار روان‌کننده‌ای مانند منیزیم استئارات (Magnesium Stearate) ممکن است به بهبود عملکرد فرایند فشرده‌سازی کمک کند؛ اما اختلاط بیش‌ازحد آن می‌تواند موجب پوشش‌دهی ذرات و کاهش پیوند بین آن‌ها شود و در برخی فرمولاسیون‌ها بر سختی و انحلال قرص اثر نامطلوب بگذارد.

به همین ترتیب، مقدار و نوع بازکننده (Disintegrant) می‌تواند بر سرعت ازهم‌پاشیدن قرص و در نهایت رفتار انحلال آن تأثیرگذار باشد.

بنابراین، هدف در طراحی فرمولاسیون Robust صرفاً انتخاب یک ترکیب با عملکرد مناسب در شرایط اولیه نیست؛ بلکه باید اثر تغییرات قابل‌انتظار در نسبت اجزا و ویژگی‌های آن‌ها نیز بررسی شود.

۳. پارامترهای فرایند تولید

حتی یک فرمولاسیون با ترکیب مناسب، در صورت انتخاب نامناسب پارامترهای فرایند ممکن است عملکرد مطلوبی نداشته باشد.

در تولید قرص و کپسول، برخی از مهم‌ترین پارامترهای قابل بررسی عبارت‌اند از:

پارامتر فرایند	اثر احتمالی بر محصول
زمان اختلاط	یکنواختی مخلوط و احتمال جدایش اجزا
سرعت و شرایط گرانولاسیون	اندازه، استحکام و توزیع گرانول‌ها
رطوبت نهایی گرانول	جریان‌پذیری و قابلیت فشردگی
نیروی فشردگی	سختی، تخلخل و رفتار بازشدن قرص
سرعت دستگاه پرس	وزن، سختی و یکنواختی قرص
زمان اختلاط با روان‌کننده	ویژگی‌های فشردگی و انحلال

نکته مهم این است که این متغیرها همیشه مستقل از یکدیگر عمل نمی‌کنند. برای مثال، تغییر رطوبت گرانول ممکن است در کنار تغییر نیروی فشردگی، تأثیر متفاوتی بر سختی و زمان بازشدن قرص ایجاد کند.

به همین دلیل، بررسی جداگانه هر پارامتر همیشه برای شناخت رفتار واقعی فرمولاسیون کافی نیست.

چگونه می‌توان یک فرمولاسیون Robust طراحی کرد؟

طراحی فرمولاسیون Robust باید از همان مراحل ابتدایی توسعه محصول آغاز شود؛ نه اینکه پس از بروز مشکلات در تولید صنعتی به دنبال اصلاح فرمولاسیون باشیم.

یکی از رویکردهای شناخته‌شده برای دستیابی به این هدف، مفهوم Quality by Design یا QbD است.

این رویکرد که در راهنمای ICH Q8(R2) تشریح شده است، بر شناخت علمی محصول و فرایند تولید، شناسایی عوامل مؤثر بر کیفیت و ایجاد یک راهبرد کنترلی مناسب تأکید دارد.

در این مسیر چند مرحله اهمیت ویژه‌ای دارند:

شناسایی ویژگی‌های بحرانی کیفیت (CQA)

ابتدا باید مشخص شود کدام ویژگی‌های محصول برای تضمین کیفیت و عملکرد آن اهمیت اساسی دارند.

در قرص‌ها و کپسول‌ها، بسته به ماهیت محصول، این ویژگی‌ها می‌توانند شامل موارد زیر باشند:

• یکنواختی مقدار ماده مؤثره
• انحلال (Dissolution)
• زمان بازشدن (Disintegration)
• سختی و مقاومت مکانیکی قرص
• رطوبت
• پایداری فیزیکی و شیمیایی
• ویژگی‌های ظاهری و ابعادی

این ویژگی‌ها باید متناسب با محصول و مشخصات کیفی هدف آن تعیین شوند.

شناسایی متغیرهای مؤثر

پس از تعیین ویژگی‌های بحرانی کیفیت، باید مشخص شود کدام ویژگی‌های مواد اولیه و پارامترهای تولید می‌توانند بر آن‌ها تأثیر بگذارند.

برای مثال، اگر هدف حفظ پروفایل انحلال قرص باشد، ممکن است اندازه ذرات ماده مؤثره، نوع رقیق‌کننده، مقدار بازکننده، میزان روان‌کننده و نیروی فشردگی از جمله متغیرهای مهم باشند.

استفاده از طراحی آزمایش‌ها (Design of Experiments یا DoE)

یکی از ابزارهای کاربردی در توسعه فرمولاسیون، طراحی نظام‌مند آزمایش‌ها یا DoE است.

در روش سنتی، ممکن است پژوهشگر هر بار تنها یک متغیر را تغییر دهد و اثر آن را بررسی کند. اما در DoE امکان بررسی هم‌زمان چند متغیر و حتی اثر متقابل آن‌ها فراهم می‌شود.

برای مثال، می‌توان در یک مطالعه اثر هم‌زمان سه عامل زیر را بررسی کرد:

• مقدار بازکننده
• زمان اختلاط
• نیروی فشردگی

سپس نتایج به‌دست‌آمده از نظر سختی، زمان بازشدن و انحلال بررسی شوند.

این روش کمک می‌کند مشخص شود کدام متغیرها بیشترین تأثیر را دارند و چه ترکیبی از شرایط می‌تواند عملکرد قابل‌قبولی ایجاد کند.

تعیین محدوده طراحی (Design Space)

یکی از مفاهیم مهم در رویکرد QbD، Design Space است.

طبق تعریف ICH Q8(R2)، فضای طراحی به مجموعه چندبعدی از متغیرهای ورودی و پارامترهای فرایندی و تعامل میان آن‌ها گفته می‌شود که نشان داده شده است کیفیت محصول را تضمین می‌کنند.

به بیان ساده، به جای اینکه فقط یک نقطه عملیاتی برای تولید تعریف کنیم، محدوده‌ای از شرایط را مشخص می‌کنیم که عملکرد مطلوب محصول در آن اثبات شده است.

البته تعیین این محدوده نیازمند مطالعات و شواهد علمی کافی است و نمی‌توان آن را صرفاً بر اساس تجربه یا حدس تعیین کرد.

تفاوت فرمولاسیون Robust با فرایند تولید Robust چیست؟

این دو مفهوم ارتباط نزدیکی با یکدیگر دارند، اما یکسان نیستند.

فرمولاسیون Robust به توانایی ترکیب مواد اولیه و ویژگی‌های محصول برای حفظ عملکرد مطلوب در برابر تغییرات قابل‌انتظار اشاره دارد.

در مقابل، Robust Process به توانایی فرایند تولید برای تحمل تغییرات معمول مواد اولیه، شرایط عملیاتی، تجهیزات و محیط تولید بدون ایجاد اختلال در کیفیت محصول مربوط می‌شود.

برای مثال، ممکن است یک فرمولاسیون از نظر ترکیب مواد اولیه عملکرد مناسبی داشته باشد، اما به دلیل حساسیت زیاد به نیروی فشردگی، در خط تولید صنعتی با مشکل مواجه شود.

در این حالت، علاوه بر بررسی فرمولاسیون، لازم است فرایند تولید نیز بهینه‌سازی شود.

بنابراین، دستیابی به محصولی با کیفیت یکنواخت نیازمند هماهنگی میان طراحی فرمولاسیون، انتخاب مواد اولیه و توسعه فرایند تولید است.

چرا Robustness در انتخاب تولیدکننده قراردادی اهمیت دارد؟

برای شرکت‌هایی که قصد دارند تولید محصول خود را به یک مجموعه تولیدکننده قراردادی بسپارند، Robustness یکی از موضوعات مهم در ارزیابی توان فنی تولیدکننده محسوب می‌شود.

ممکن است یک فرمولاسیون در مقیاس آزمایشگاهی یا در یک کارخانه عملکرد مناسبی داشته باشد، اما انتقال آن به تجهیزات و شرایط تولید متفاوت، چالش‌هایی ایجاد کند.

در چنین شرایطی، تولیدکننده باید بتواند رفتار فرمولاسیون را در مقیاس صنعتی ارزیابی کند، عوامل مؤثر بر کیفیت را بشناسد و در صورت نیاز، راهکارهای فنی مناسبی برای کنترل تغییرپذیری ارائه دهد.

توانایی بررسی ویژگی‌های مواد اولیه، شناخت پارامترهای بحرانی فرایند، انجام مطالعات توسعه و انتقال فناوری (Technology Transfer) و اجرای کنترل‌های حین فرایند، از جمله عواملی هستند که در این زمینه اهمیت پیدا می‌کنند.

به همین دلیل، انتخاب تولیدکننده قراردادی نباید صرفاً بر اساس ظرفیت اسمی خطوط تولید یا قیمت تمام‌شده انجام شود. دانش فنی و توانایی مجموعه در توسعه و تولید پایدار یک فرمولاسیون نیز اهمیت زیادی دارد.

جمع‌بندی؛ فرمولاسیون خوب، فرمولاسیونی است که در دنیای واقعی هم عملکرد خوبی داشته باشد

در توسعه محصولات دارویی، دستیابی به یک فرمولاسیون با نتایج آزمایشگاهی مطلوب تنها نقطه شروع است.

یک فرمولاسیون زمانی برای تولید صنعتی قابل‌اتکاتر خواهد بود که رفتار آن در برابر تغییرات قابل‌انتظار مواد اولیه و شرایط تولید شناخته شده باشد و بتواند در محدوده‌های عملیاتی تعریف‌شده، ویژگی‌های کیفی مورد انتظار را حفظ کند.

Formulation Robustness دقیقاً به همین موضوع می‌پردازد: طراحی فرمولاسیونی که نه‌تنها در شرایط ایده‌آل، بلکه در شرایط واقعی و متغیر تولید نیز عملکرد قابل‌قبولی داشته باشد.

در نهایت، کیفیت پایدار یک محصول دارویی حاصل انتخاب صحیح مواد اولیه، طراحی علمی فرمولاسیون، شناخت فرایند تولید و ایجاد یک راهبرد کنترلی مناسب است؛ مجموعه عواملی که باید از همان مراحل ابتدایی توسعه محصول مورد توجه قرار گیرند.