تولید دارو در کارخانه داروسازی فقط «ساخت» یک فرمول نیست. یک زنجیره کامل از طراحی فرایند، تامین مواد اولیه، کنترل آلودگی، کنترل کیفیت، مستندسازی، اعتبارسنجی، ردیابی سری ساخت و نهایتا آزادسازی محصول است که باید به صورت تکرارپذیر و تحت چارچوب GMP انجام شود. هدف نهایی این است که هر سری تولید، از نظر هویت، مقدار ماده موثره، خلوص، یکنواختی، پایداری، ایمنی میکروبی و ویژگی های عملکردی دقیقا مطابق مشخصات تایید شده باشد و این انطباق قابل اثبات و قابل ممیزی باشد.
در عمل، مراحل تولید بسته به نوع محصول فرق می کند: قرص و کپسول، شربت، کرم، تزریقی استریل، فرآورده بیولوژیک، واکسن، فرآورده های سلولی و ژنی. با این حال ستون فقرات همه این ها مشترک است: سیستم کیفیت دارویی، کنترل فرایند، کنترل آلودگی، و مدیریت ریسک.
• نکته کلیدی: کارخانه موفق، «فرایند» را طوری طراحی می کند که کیفیت به صورت ذاتی در محصول ساخته شود، نه این که فقط در انتها با آزمایشگاه بررسی شود.
مرحله اول: تعریف محصول و الزامات کیفی
هر پروژه تولید با تعریف دقیق محصول شروع می شود: شکل دارویی، دوز، مسیر مصرف، جمعیت هدف، نیازهای پایداری، بسته بندی، شرایط نگهداری و معیارهای پذیرش.
در این مرحله، خروجی مهم «مشخصات کیفی محصول» است. این مشخصات به زبان کنترل کیفیت ترجمه می شود: آزمون های هویتی، مقدار سنجی، ناخالصی ها، میکروبیولوژی، یکنواختی محتوا، انحلال، ویسکوزیته، اسمولالیته، pH، رطوبت، ذرات مرئی و زیرمرئی، اندوتوکسین، استریلیتی، و هر پارامتر دیگری که برای ایمنی و اثربخشی حیاتی است.
مواردی که معمولا همین ابتدا تعیین می شوند
• فهرست مواد اولیه و استانداردهای پذیرش هر کدام
• ویژگی های بحرانی کیفیت محصول
• ویژگی های بحرانی فرایند و نقاط کنترل
• الزامات بسته بندی اولیه و ثانویه و برچسب گذاری
• استراتژی کنترل ناخالصی ها و آلودگی متقاطع
مرحله دوم: توسعه فرمولاسیون و طراحی فرایند تولید
پس از تعریف هدف کیفی، تیم توسعه فرمولاسیون، نسخه های آزمایشی را طراحی و ارزیابی می کند. این کار شامل انتخاب مواد کمکی، نسبت ها، ترتیب اختلاط، شرایط دما و زمان، انتخاب حلال یا بافر، و تعیین مسیر تولید صنعتی است.
در این مرحله باید از ابتدا به مقیاس پذیری فکر کرد. فرمولی که در آزمایشگاه جواب می دهد ممکن است در مخزن های بزرگ یا در تجهیزات با انرژی برشی متفاوت، رفتار دیگری داشته باشد. بنابراین توسعه فرایند شامل شناخت حساسیت های فرمول و تعیین محدوده های عملیاتی قابل کنترل است.
نمونه هایی از تصمیم های فرایندی در همین مرحله
• قرص: انتخاب گرانولاسیون تر یا خشک یا فشرده سازی مستقیم
• سوسپانسیون: کنترل اندازه ذره، ویسکوزیته، پایداری فیزیکی
• تزریقی: انتخاب مسیر استریل سازی نهایی یا تولید آسپتیک
• بیولوژیک: کنترل شرایط کشت، برداشت، خالص سازی و فیلتراسیون
مرحله سوم: انتقال فناوری و قفل شدن فرایند
وقتی فرمول و فرایند به بلوغ رسید، باید از واحد توسعه به تولید منتقل شود. انتقال فناوری یعنی تبدیل دانش ضمنی به اسناد رسمی قابل اجرا. این مرحله از نظر کیفیت بسیار حساس است چون شکاف بین توسعه و تولید می تواند باعث تغییر کیفیت محصول شود.
خروجی های اصلی انتقال فناوری
• دستور ساخت و بسته بندی اصلی
• دستورالعمل های عملیاتی استاندارد مرتبط
• برنامه کنترل فرایند و معیارهای پذیرش حین تولید
• طرح نمونه برداری و آزمون های کنترل کیفیت
• تحلیل ریسک فرایند و نقاط بحرانی
• برنامه اعتبارسنجی فرایند و پاکسازی
مرحله چهارم: آماده سازی زیرساخت کارخانه بر اساس GMP
قبل از این که یک بچ تولید شود، باید زیرساخت استاندارد باشد: طراحی فضاها، مسیرهای تردد، کلاس های تمیزی، فشارهای تفاضلی، تهویه، کنترل دما و رطوبت، آب دارویی، بخار تمیز، گازهای فرایندی، سیستم های پایش، و قابلیت تمیزکاری.
برای محصولات استریل، مفهوم «کنترل آلودگی» محور طراحی است. برای محصولات غیر استریل هم کنترل گرد و غبار، آلودگی متقاطع و کنترل رطوبت حیاتی است.
اجزای زیرساختی که معمولا صلاحیت سنجی می شوند
• تجهیزات تولید و بسته بندی
• سیستم های تاسیساتی مثل آب و هوای فشرده
• اتاق تمیز و کابینت های ایمنی یا هود های لازم
• ابزار دقیق، ترازوها، دماسنج ها و حسگرهای پایش
• نرم افزارها و سیستم های ثبت داده در صورت استفاده
مرحله پنجم: تامین و ارزیابی تامین کنندگان و مواد اولیه
کیفیت دارو به کیفیت مواد اولیه وابسته است. تامین کننده باید ارزیابی و تایید شود و هر ماده باید با معیارهای مشخص وارد انبار شود. این مرحله فقط خرید نیست، بلکه مدیریت ریسک زنجیره تامین است.
در عمل، هر ماده اولیه با مدارک معتبر وارد می شود، قرنطینه می شود، نمونه برداری می شود، آزمون های ورودی انجام می شود و فقط پس از تایید واحد کیفیت آزاد می شود. برای مواد پرریسک، ممکن است آزمون های گسترده تر یا ممیزی تامین کننده لازم باشد.
• نکته اجرایی: مواد دارای خطر آلودگی متقاطع یا مواد با پتانسی بالا باید از نظر انبارش و جابه جایی جداسازی شوند.
مرحله ششم: دریافت، قرنطینه، نمونه برداری و کنترل کیفیت ورودی
ورود مواد به کارخانه باید تحت روال مشخص انجام شود. برچسب گذاری، بررسی سلامت بسته بندی، ثبت سریال و بچ، بررسی شرایط حمل، و سپس قرنطینه تا زمان تایید.
نمونه برداری باید نماینده باشد و خطر آلودگی را کم کند. روش نمونه برداری برای پودرها، مایعات، مواد حساس به رطوبت یا نور متفاوت است. پس از نمونه برداری، آزمون های شناسایی و آزمون های کیفیت انجام می شود.
• معیارهای رایج برای مواد موثره و مواد کمکی شامل هویت، خلوص، ناخالصی ها، آب، آزمون میکروبی یا اندوتوکسین در صورت نیاز، و آزمون های عملکردی مثل ویسکوزیته یا اندازه ذره است.
مرحله هفتم: توزین و توزیع مواد در ناحیه Dispensing
پس از آزادسازی مواد، مرحله توزین و توزیع انجام می شود. این مرحله یکی از نقاط پرخطا و پرریسک است چون اشتباه در توزین مستقیم روی دوز اثر می گذارد. بنابراین معمولا کنترل های دو نفره، تایید وزن، اسکن بارکد، و ثبت کامل استفاده می شود.
اصول مهم در توزین
• جلوگیری از اختلاط اشتباه مواد
• کنترل گرد و غبار و جلوگیری از آلودگی متقاطع
• رعایت شرایط محیطی مثل رطوبت برای مواد حساس
• برچسب گذاری دقیق ظرف های توزین شده با کد و بچ و مقدار
مرحله هشتم: تولید ماده موثره یا دریافت ماده موثره آماده
در بعضی کارخانه ها ماده موثره در همان سایت تولید می شود، در بعضی فقط فرمولاسیون و بسته بندی انجام می شود. اگر ماده موثره تولید شود، مراحل می تواند شامل سنتز شیمیایی یا تخمیر یا استخراج، سپس جداسازی و خالص سازی و خشک کردن باشد. در همه این حالت ها، کنترل نقاط بحرانی و تعیین معیارهای میان مرحله ای اهمیت دارد.
• در تولید ماده موثره، تعریف نقطه شروع اعمال الزامات GMP و تعیین کنترل های بحرانی، نقش کلیدی در کاهش ریسک کیفیت دارد.
مرحله نهم: فرمولاسیون و ساخت داروی نهایی
این بخش قلب عملیات کارخانه است. در اینجا ماده موثره با مواد کمکی طبق فرمول مخلوط می شود و به شکل دارویی مورد نظر تبدیل می گردد.
مسیرهای رایج برای اشکال جامد خوراکی
در قرص و کپسول، عملیات ممکن است شامل الک کردن، پیش مخلوط، گرانولاسیون، خشک کردن، آسیاب، اختلاط نهایی، روان سازی، فشرده سازی یا پرکنی کپسول و در صورت نیاز روکش دهی باشد. هر مرحله پارامترهای بحرانی دارد مثل زمان اختلاط، رطوبت گرانول، دمای خشک کن، سختی قرص و یکنواختی وزن.
کنترل های حین تولید در جامدات خوراکی
- یکنواختی مخلوط یا یکنواختی محتوا
- رطوبت یا افت وزن بر اثر خشک شدن
- وزن متوسط و تغییرات وزن
- سختی، ضخامت و فرسایش
- زمان واپاشی و انحلال بر اساس برنامه کنترل
مسیرهای رایج برای مایعات و نیمه جامدها
در شربت، قطره، سوسپانسیون، کرم و ژل، معمولا مراحل شامل تهیه فاز آبی و فاز روغنی، حل کردن یا پراکنده سازی، همگن سازی، هواگیری، تنظیم pH و ویسکوزیته، فیلتراسیون در صورت نیاز و انتقال به مخزن پرکنی است. کنترل دما و سرعت همزن و جلوگیری از کف یا ورود هوا می تواند کیفیت را تغییر دهد.
مسیرهای رایج برای تزریقی ها و محصولات استریل
برای محصولات استریل، دو رویکرد اصلی وجود دارد: استریل سازی نهایی در ظرف یا تولید آسپتیک. هر کدام الزامات خاص دارند. در تولید آسپتیک، کنترل محیط، پایش میکروبی، فیلتراسیون استریل، یکپارچگی فیلتر، گانینگ و رفتار پرسنل بسیار تعیین کننده است.
• نکته مهم: در استریل، کیفیت را نمی توان با آزمون نهایی به تنهایی تضمین کرد. باید فرایند و محیط کنترل شده باشد چون آزمون استریلیتی ذاتا نمونه برداری محدود دارد.
مرحله دهم: کنترل های حین فرایند و تصمیم گیری در لحظه
کنترل حین فرایند به معنی گرفتن داده در زمان تولید و تصمیم گیری برای جلوگیری از تولید محصول خارج از مشخصات است. این کنترل ها می توانند ساده مثل وزن قرص یا پیچیده مثل پایش هدایت الکتریکی یا فشار تفاضلی یا پارامترهای کروماتوگرافی باشند.
نمونه هایی از تصمیم های رایج حین تولید
• توقف خط در صورت خروج وزن یا یکنواختی از محدوده
• تنظیم فشار یا سرعت پرکنی برای کاهش تغییرپذیری حجم
• تغییر زمان اختلاط بر اساس نتایج نمونه برداری مرحله ای
• رد کردن مواد میان مرحله ای در صورت آلودگی یا خطای آشکار
مرحله یازدهم: پرکنی، درب بندی و بسته بندی اولیه
بعد از آماده شدن بالک، نوبت به بسته بندی اولیه می رسد. بسته بندی اولیه مستقیم با دارو تماس دارد و باید سازگار، پایدار و محافظ باشد. عملیات می تواند شامل پرکنی مایعات در ویال یا آمپول یا بطری، پرکنی پودر در ویال، بسته بندی بلیستر برای قرص، یا تیوب گذاری برای کرم باشد.
کنترل های رایج در بسته بندی اولیه
• کنترل حجم یا وزن پرشده
• کنترل گشتاور درب یا کیفیت سیل
• کنترل نشتی برای ظروف حساس
• کنترل یکپارچگی بسته بندی در محصولات استریل
• کنترل ذرات مرئی در محلول های تزریقی
مرحله دوازدهم: بسته بندی ثانویه، برچسب گذاری و سریال گذاری
بسته بندی ثانویه شامل جعبه، بروشور و لیبل هاست و نقش مهمی در ایمنی مصرف دارد. اشتباه برچسب گذاری می تواند یک ریسک ایمنی بزرگ ایجاد کند حتی اگر کیفیت فرمول کامل باشد. بنابراین کنترل های تطابق متن، شماره بچ، تاریخ تولید و انقضا و در صورت وجود، سریال گذاری و رهگیری اهمیت دارد.
• کنترل چاپ و تطابق اطلاعات معمولا با سیستم های بینایی ماشین و کنترل های انسانی چندمرحله ای پشتیبانی می شود.
مرحله سیزدهم: کنترل کیفیت نهایی و آزادسازی بچ
پس از تولید و بسته بندی، نمونه های نهایی به آزمایشگاه کنترل کیفیت می روند. آزمون ها بر اساس مشخصات تایید شده انجام می شود و نتایج باید معتبر، قابل ردیابی و مطابق روش های تایید شده باشد. سپس واحد تضمین کیفیت با بررسی کامل مدارک بچ، انحرافات احتمالی، نتایج QC و وضعیت تجهیزات و محیط، درباره آزادسازی تصمیم می گیرد.
محتوای معمول پرونده بچ که برای آزادسازی بررسی می شود
• دستور ساخت تکمیل شده و امضاهای لازم
• گزارش توزین ها و مصرف واقعی مواد
• نتایج کنترل های حین تولید
• نتایج QC محصول نهایی و مواد بسته بندی
• گزارش انحرافات، OOS و اقدامات اصلاحی در صورت وقوع
• وضعیت کالیبراسیون و صلاحیت سنجی تجهیزات در زمان تولید
مرحله چهاردهم: پایداری، انبارش و توزیع تحت کنترل
کیفیت دارو بعد از تولید هم باید حفظ شود. بنابراین انبار باید شرایط کنترل شده داشته باشد و رطوبت و دما و نور بر اساس نیاز محصول پایش شود. توزیع هم باید شرایط حمل مناسب داشته باشد و قابلیت ردیابی بچ حفظ شود تا در صورت نیاز به فراخوان، مسیر محصول مشخص باشد.
برای محصولات حساس مثل بیولوژیک ها یا برخی تزریقی ها، زنجیره سرد حیاتی است و باید با ثبت دما و مدیریت انحرافات همراه باشد.
مرحله پانزدهم: اعتبارسنجی فرایند، پاکسازی و پایش مداوم
یک کارخانه فقط با انجام یک بار تولید استاندارد نمی شود. باید نشان دهد فرایند به صورت پایدار و تکرارپذیر کنترل می شود. اعتبارسنجی فرایند معمولا با تولید بچ های اعتبارسنجی و تحلیل داده های گسترده انجام می شود و سپس در طول زمان با پایش مداوم ادامه پیدا می کند.
پاکسازی هم باید اعتبارسنجی شود تا ریسک آلودگی متقاطع و باقی مانده مواد شوینده یا ماده موثره کنترل گردد. انتخاب بدترین حالت، تعیین حدود باقیمانده قابل قبول و روش نمونه برداری از سطوح و تجهیزات بخش های مهم این کار هستند.
• عناصر کلیدی در چرخه عمر اعتبارسنجی
- طراحی فرایند و شناخت ریسک ها
- صلاحیت سنجی تجهیزات و امکانات مرتبط
- اجرای بچ های اعتبارسنجی و تحلیل آماری داده ها
- پایش مداوم عملکرد فرایند و بازنگری دوره ای
مرحله شانزدهم: مدیریت انحرافات، تغییرات، CAPA و ممیزی پذیری
هیچ سیستم تولیدی بدون رخداد نیست. تفاوت کارخانه حرفه ای با غیر حرفه ای در نحوه مدیریت رخدادهاست. انحرافات باید ثبت شوند، علت ریشه ای تحلیل شود، اقدام اصلاحی و پیشگیرانه تعریف شود و اثربخشی آن سنجیده شود. همچنین هر تغییری در مواد، تامین کننده، تجهیزات، روش آزمون یا فرایند باید از مسیر کنترل تغییرات عبور کند تا اثر آن بر کیفیت ارزیابی گردد.
در کنار این ها، یک سیستم مستندسازی قوی و یک فرهنگ داده درست لازم است تا کارخانه در ممیزی های داخلی و خارجی بتواند تصمیم هایش را با شواهد دفاع کند.
جمع بندی: نقشه راه یک تولید استاندارد و قابل تکرار
مراحل تولید دارو در کارخانه از «تعریف کیفیت» شروع می شود و تا «حفظ کیفیت در توزیع» ادامه پیدا می کند. اگر بخواهیم آن را در یک جمله خلاصه کنیم: تولید دارو یعنی ساخت محصول در چارچوبی که هر قدم آن کنترل شده، قابل ردیابی، قابل تکرار و قابل اثبات باشد. در چنین سیستمی، آزمایشگاه کنترل کیفیت یک ابزار تایید است، نه تنها سپر دفاعی. کیفیت واقعی در طراحی فرایند، انتخاب مواد، آموزش پرسنل، کنترل آلودگی، اعتبارسنجی و مدیریت تغییرات ساخته می شود.
