کیفیت آب در صنایع داروسازی، به‌ویژه در تولید فرآورده‌های تزریقی، بیولوژیک و شست‌وشوی تجهیزات، از مهم‌ترین شاخص‌های ایمنی و انطباق با الزامات GMP محسوب می‌شود. در میان تمام پارامترهای کیفی آب، اندوتوکسین یکی از بحرانی‌ترین عوامل است که حضور آن می‌تواند پیامدهای جدی بر سلامت بیمار و پایداری فرآورده‌های دارویی داشته باشد.
ماهیت و منشاء اندوتوکسین
اندوتوکسین‌ها ترکیبات لیپوپلی‌ساکاریدی (LPS) هستند که در دیواره‌ی خارجی باکتری‌های گرم منفی وجود دارند. این مولکول‌ها در زمان مرگ و لیز شدن باکتری آزاد می‌شوند و برخلاف سلول‌های زنده، در برابر حرارت و مواد ضدعفونی‌کننده مقاوم‌اند.
در سامانه‌های تولید و توزیع آب دارویی، منشاء اصلی اندوتوکسین معمولاً باکتری‌های گرم منفی در لایه‌های بیوفیلم است. بیوفیلم‌ها در سطوح داخلی لوله‌ها، مخازن ذخیره و سیستم‌های فیلتر شکل می‌گیرند و می‌توانند با گذر زمان، حتی در صورت کاهش بار میکروبی، مقدار قابل‌توجهی اندوتوکسین آزاد کنند.
آلودگی اولیه ممکن است از منابع مختلفی ناشی شود؛ از جمله آب خوراک (Feed Water)، رزین‌های تبادل یونی، فیلترهای فرسوده، نقاط مرده (Dead Legs) در خطوط، یا عدم تخلیه کامل سیستم‌های RO و میکس‌بد در زمان توقف تولید.
راهکارهای کنترل اندوتوکسین در سامانه آب
کنترل اندوتوکسین مستلزم رویکردی پیشگیرانه و مداوم است، نه واکنشی. نخستین گام، طراحی بهداشتی سیستم آب است. لوله‌ها باید از فولاد ضدزنگ با پولیش داخلی مناسب (Ra < 0.6 µm) ساخته شوند تا چسبندگی بیوفیلم کاهش یابد. مسیر توزیع باید کاملاً حلقوی (Loop) باشد تا جریان پیوسته حفظ شود و نقاط رکود تشکیل نشود.
در سیستم‌های دو مرحله‌ای RO یا ترکیبی با EDI، کنترل مداوم دما و ضدعفونی حرارتی دوره‌ای اهمیت ویژه دارد. نگهداری آب در دمای بالاتر از 70°C در مخازن و خطوط، رشد باکتری‌ها و تشکیل بیوفیلم را به شدت کاهش می‌دهد. در سیستم‌های سرد نیز استفاده از ضدعفونی با UV و فیلترهای 0.2 میکرون در نقاط مصرف ضروری است.
تمیزکاری و ضدعفونی دوره‌ای (CIP/SIP) باید طبق برنامه مشخص انجام شود. به‌ویژه فیلترهای انتهایی، مخازن ذخیره و نقاط با جریان کم باید به‌طور منظم تخلیه، شست‌وشو و در صورت نیاز تعویض شوند. رزین‌های میکس‌بد باید طبق دستورالعمل کارخانه سازنده احیا یا جایگزین شوند تا از تجمع مواد آلی و رشد باکتری جلوگیری شود.
آزمون و پایش اندوتوکسین
اندوتوکسین در آب معمولاً با آزمون LAL (Limulus Amebocyte Lysate) سنجیده می‌شود که در دو روش ژل کلات و کروموژنیک انجام می‌گیرد. نمونه‌برداری باید در نقاط بحرانی سیستم انجام شود، مانند پس از واحد RO، پیش از مخزن ذخیره، و در نقاط مصرف کلیدی.
پایش روزانه در سیستم‌های تولید آب برای تزریق (WFI) و پایش دوره‌ای در آب تصفیه‌شده (Purified Water) الزامی است. در صورت افزایش ناگهانی مقادیر اندوتوکسین، باید بررسی فوری بیوفیلم، تمیزکاری حرارتی و شیمیایی، و در صورت لزوم، جداسازی مسیر آلوده انجام شود.
حدود مجاز اندوتوکسین در انواع آب دارویی
مطابق الزامات فارماکوپه‌های بین‌المللی (USP، EP، BP)، حدود مجاز اندوتوکسین به صورت زیر تعریف شده است:
- Purified Water: حداکثر 0.25 EU/mL
- Water for Injection (WFI): حداکثر 0.25 EU/mL
- Sterile Water for Injection: حداکثر 0.25 EU/mL
- Sterile Water for Irrigation: حداکثر 0.25 EU/mL
- Hemodialysis Water: حداکثر 0.25 EU/mL طبق استاندارد ISO 13959
در فرآورده‌های تزریقی، مقادیر مجاز بر اساس دوز مصرفی بیمار محاسبه می‌شود (حداکثر 5 EU/kg وزن بدن در ساعت). بنابراین کنترل دقیق کیفیت آب در خطوط شست‌وشو، فرمولاسیون و تزریق اهمیت حیاتی دارد.
پیامدهای وجود اندوتوکسین
وجود اندوتوکسین در فرآورده‌های دارویی می‌تواند باعث واکنش‌های تب‌زا (Pyrogenic Reaction)، لرز، کاهش فشار خون و در دوزهای بالا شوک اندوتوکسیک شود. در تولید فرآورده‌های بیولوژیک مانند پروتئین‌های نوترکیب یا واکسن‌ها، حتی مقادیر اندک اندوتوکسین می‌تواند بر پایداری و فعالیت زیستی محصول تأثیر منفی بگذارد. همچنین در محیط‌های آزمایشگاهی، حضور اندوتوکسین موجب اختلال در آزمایش‌های سلولی و نتایج تحقیقاتی می‌شود.
رویکرد جامع به کنترل اندوتوکسین
مدیریت اندوتوکسین صرفاً با آزمایش‌های دوره‌ای تحقق نمی‌یابد. این فرآیند نیازمند رویکردی جامع شامل طراحی بهداشتی، آموزش پرسنل، نگهداری مستمر، مستندسازی دقیق و تحلیل روند داده‌هاست. حفظ جریان مداوم، دمای کنترل‌شده، پایش نقطه‌ای و تحلیل آماری نتایج از ارکان اساسی در پایش سیستم‌های آبی است.
در یک سامانه‌ی پایدار، کنترل اندوتوکسین نه یک اقدام مقطعی، بلکه بخشی از فرهنگ کیفیت سازمانی است؛ فرهنگی که تضمین می‌کند آب دارویی، در هر زمان و هر نقطه از سیستم، از بالاترین استانداردهای ایمنی و خلوص برخوردار باشد.
