در سال‌های اخیر، سازمان‌های نظارتی دارویی مانند سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) و آژانس دارویی اروپا (EMA) توجه ویژه‌ای به کنترل ناخالصی‌های موجود در داروها داشته‌اند. در ابتدا، تمرکز بر روی ناخالصی‌های عنصری (Elemental Impurities) بود، اما به‌مرور زمان این تمرکز به سمت ناخالصی‌های نیتروزآمین (Nitrosamine Impurities) تغییر پیدا کرد؛ ناخالصی‌هایی که عمدتاً در نتیجه فرآیندهای تولید ایجاد می‌شوند و می‌توانند دارای پتانسیل ژنوتوکسیک (آسیب به DNA) باشند.

در حال حاضر، تمرکز FDA بر نیتروزآمین‌های مرتبط با محصول معطوف شده است، مانند N-Nitroso Rasagiline که نسبت به نیتروزآمین‌های عمومی مانند NDMA (N-Nitrosodimethylamine) و NDEA (N-Nitrosodiethylamine) دارای محدودیت‌های بسیار سختگیرانه‌تری هستند. این محدودیت‌ها به این دلیل است که حتی مقادیر بسیار کمی از این ناخالصی‌ها ممکن است خطر سرطان‌زایی به همراه داشته باشد.

راهنمایی‌های جدید از EMA و سایر سازمان‌های نظارتی

آژانس دارویی اروپا (EMA) دستورالعمل هایی را منتشر کرده که در آن برای بسیاری از مولکول‌هایی که مستعد تشکیل نیتروزآمین هستند، محدودیت‌های خاصی توصیه شده است. اگر مولکولی پتانسیل تولید ناخالصی‌های نیتروزآمین را داشته باشد و حد مجاز آن در هیچ راهنمایی ذکر نشده باشد، باید محدودیت ۱۸ نانوگرم در روز (ng/day) رعایت شود. برای انطباق با این دستورالعمل‌ها، باید ثابت شود که میزان ناخالصی‌ها از این حد فراتر نمی‌رود و در غیر این صورت نیاز به تعیین و تصویب حد مجاز جدید توسط نهادهای نظارتی است.

در ایالات متحده، FDA حد پیش‌فرض را برابر با ۲۶.۵ نانوگرم در روز تعیین کرده است. در مقابل، سازمان‌های نظارتی دیگری مانند ANVISA (برزیل)، Health Canada و TGA (استرالیا) مطابق با دستورالعمل EMA از حد مجاز ۱۸ نانوگرم در روز پیروی می‌کنند.

علل اصلی تشکیل ناخالصی‌های نیتروزآمین

بر اساس تحقیقات و گزارش‌های سازمان‌های نظارتی، تاکنون سه عامل اصلی برای تشکیل ناخالصی‌های ژنوتوکسیک نیتروزآمین شناسایی شده است:

1. ترکیبات موجود در فرآیند تولید:
   استفاده از مواد شیمیایی خاص در مراحل مختلف فرآیند تولید می‌تواند به تشکیل نیتروزآمین منجر شود.
2. مولکول‌های دارای حلقه تترازول (مانند داروهای Sartans):
   داروهایی که دارای حلقه‌های تترازول هستند، به‌خصوص در شرایط خاص شیمیایی، مستعد تشکیل نیتروزآمین هستند.
3. تشکیل کمپلکس با گروه نیترو:
   برخی مولکول‌ها ممکن است با گروه نیترو ترکیب شده و منجر به تشکیل ناخالصی‌های خطرناک شوند.

علاوه بر این، ناخالصی‌های موجود در مواد جانبی (Excipient) که توسط تأمین‌کنندگان ارائه می‌شوند نیز می‌توانند در سطح ppm (قسمت در میلیون) حاوی نیتریت باشند و در طول زمان، در شرایط پایداری خاص، باعث تشکیل نیتروزآمین شوند. دستورالعمل‌های EMA در بخش پرسش و پاسخ (Q&A) به ریشه‌های بالقوه بیشتری نیز اشاره کرده‌اند.

شرایط لازم برای تشکیل نیتروزآمین

برای تشکیل ناخالصی‌های نیتروزآمین، وجود سه شرط اصلی ضروری است:

1. حضور نیتریت یا نیترات به‌عنوان عامل نیتروکننده
2. آمین‌های ثانویه یا سوم که به‌عنوان بستر واکنش عمل می‌کنند
3. محیط اسیدی که فرآیند نیتروزیلاسیون را تسهیل می‌کند

انواع ناخالصی‌های نیتروزآمین شناسایی شده توسط FDA

سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) تاکنون هفت نوع ناخالصی نیتروزآمین را شناسایی کرده است که به‌صورت نظری می‌توانند در محصولات دارویی وجود داشته باشند:

1. NDMA (N-Nitrosodimethylamine)
2. NDEA (N-Nitrosodiethylamine)
3. NMBA (N-nitroso-N-methyl-4-aminobutanoic acid)
4. NIPEA (N-nitrosoisopropylethylamine)
5. NDIPA (N-nitrosodiisopropylamine)
6. NDBA (N-nitrosodibutylamine)
7. NMPA (N-nitrosomethylphenylamine)

از میان این ناخالصی‌ها، پنج نوع از آن‌ها شامل NDMA، NDEA، NMBA، NIPEA و NMPA تاکنون در مواد اولیه دارویی یا محصولات دارویی شناسایی شده‌اند.

جمع بندی

ناخالصی‌های نیتروزآمین به‌دلیل خطرات جدی که برای سلامت انسان دارند، در حال حاضر تحت بررسی و نظارت شدید سازمان‌های دارویی بین‌المللی هستند. تولیدکنندگان دارو باید به‌دقت فرآیندهای تولید، مواد اولیه و شرایط ذخیره‌سازی خود را مورد ارزیابی قرار دهند تا از تشکیل این ناخالصی‌های مضر جلوگیری کنند. رعایت الزامات سختگیرانه از سوی سازمان‌های نظارتی مانند FDA و EMA، گامی مهم در جهت ارتقای کیفیت و ایمنی محصولات دارویی است.