قرص‌ها و کپسول‌ها به طور گسترده‌ای تولید و تجویز می‌شوند و می‌توانند مزایای بسیاری نسبت به دیگر اشکال دارویی داشته باشند، از جمله سهولت ذخیره‌سازی، حمل و نقل آسان، سهولت در مصرف و دقت در دوز.

اگرچه فرمولاسیون‌های جنریک این محصولات دارویی باید از نظر دارویی و درمانی معادل با داروی مرجع لیست شده (RLD) باشند، اما ما نگرانیم که تفاوت در ویژگی‌های فیزیکی (مانند اندازه و شکل قرص یا کپسول) ممکن است بر رعایت مصرف دارو توسط بیمار و پذیرش رژیم‌های دارویی تأثیر بگذارد یا به اشتباهات دارویی منجر شود. ما بر این باوریم که این نگرانی‌های ایمنی بیمار مهم هستند و توصیه می‌کنیم که تولیدکنندگان داروهای جنریک این ویژگی‌های فیزیکی را در هنگام توسعه پروفایل‌های کیفیت محصول هدف (QTPPs) برای نامزدهای محصولات جنریک خود در نظر بگیرند.

این توصیه‌ها به درخواست‌های جدید داروهای جنریک (ANDAs) و تکمیل‌های آن‌ها برای دوزهای اضافی که به دفتر داروهای جنریک (OGD) ارسال می‌شوند، اعمال می‌شود.

این راهنما برای ANDAs تأیید شده که در حال حاضر در بازار هستند، اعمال نمی‌شود. با این حال، اگر سازمان تشخیص دهد که یک محصول تأیید شده باید اصلاح شود زیرا اندازه یا شکل محصول خطری برای سلامت عمومی ایجاد می‌کند، ما دارنده ANDA را مطلع خواهیم کرد.

اندازه قرص

بلعیدن قرص‌ها و کپسول‌ها می‌تواند برای بسیاری از افراد مشکل باشد و می‌تواند منجر به حوادث نامطلوب و عدم رعایت رژیم‌های درمانی شود. تخمین زده می‌شود که بیش از 16 میلیون نفر در ایالات متحده دچار مشکلات بلعیدن، معروف به دیسفاژی، هستند. برای این افراد، بلعیدن یک قرص یا کپسول می‌تواند به‌ویژه چالش‌برانگیز باشد. یک نظرسنجی از بزرگسالان در مورد مشکلات بلعیدن قرص‌ها و کپسول‌ها نشان می‌دهد که این مشکل فراتر از جمعیت بیماران با دیسفاژی شناخته شده بالینی است و ممکن است تا 40 درصد از آمریکایی‌ها را تحت تأثیر قرار دهد. از کسانی که مشکلات بلعیدن دارو دارند، کمتر از یک‌چهارم مشکل را با یک متخصص بهداشت مطرح می‌کنند، 8 درصد اعتراف به رد یک دوز داروی تجویز شده دارند و 4 درصد درمان را متوقف کرده‌اند زیرا قرص‌ها و/یا کپسول‌ها بلعیدن سختی داشته‌اند. افرادی که بلعیدن قرص‌ها و کپسول‌ها را مشکل می‌دانند، معمولاً اندازه را به عنوان دلیل اصلی برای این مشکل ذکر می‌کنند.

اندازه و شکل قرص‌ها و کپسول‌ها بر انتقال محصول از طریق حلق و مری تأثیر می‌گذارد و ممکن است مستقیماً بر توانایی بیمار در بلعیدن یک داروی خاص تأثیر بگذارد. قرص‌ها و کپسول‌های بزرگتر زمان انتقال مری طولانی‌تری دارند که می‌تواند منجر به تجزیه محصول در مری و/یا آسیب به مری شود، که منجر به درد و التهاب موضعی مری و احتمال عوارض جدی مانند زخم، تنگی و سوراخ شدن می‌شود. سایر عوارض نامطلوب مانند درد، خفگی، خفگی و آسپیراسیون مربوط به مشکلات بلعیدن در مرحله حلقی بلعیدن است و با افزایش اندازه قرص و کپسول بیشتر می‌شود.

مطالعات بر روی بزرگسالان که تأثیر اندازه قرص و کپسول بر سهولت بلعیدن را ارزیابی می‌کنند، نشان می‌دهند که افزایش اندازه با افزایش شکایات بیماران مربوط به مشکلات بلعیدن در اندازه‌های بیش از حدود 8 میلی‌متر قطر همراه است. اندازه قرص یا کپسول بر انتقال مری تأثیر می‌گذارد، صرف‌نظر از عوامل بیمار و تکنیک‌های مصرف (یعنی استفاده از مایعات، موقعیت بیمار). مطالعات نشان داده‌اند که قرص‌های کوچکتر معمولاً زمان انتقال سریع‌تری دارند. چنر و ویریج زمان انتقال قرص‌های گرد با قطر 8 میلی‌متر را با قرص‌های گرد با قطر 11 میلی‌متر و قرص‌های بیضی با اندازه 14 میلی‌متر x 9 میلی‌متر مقایسه کرده‌اند و دریافتند که زمان انتقال برای قرص گرد 8 میلی‌متری به‌طور معنی‌داری کوتاه‌تر از قرص‌های گرد 11 میلی‌متری و قرص‌های بیضی 14 میلی‌متری x 9 میلی‌متری است. علاوه بر این، تعداد بیشتری از بیماران احساس کردند که قرص‌های گرد بزرگ‌تر (>8 میلی‌متر) در مری گیر کرده‌اند در مقایسه با قرص‌های گرد 8 میلی‌متری.

انواع شکل قرص

برای هر اندازه خاص، برخی از شکل‌ها ممکن است بلعیدن را آسان‌تر کنند. مطالعات نشان می‌دهند که قرص‌های مسطح نسبت به قرص‌های کپسول‌شکل چسبندگی بیشتری به مری دارند. مطالعات بر روی انسان‌ها نیز نشان داده‌اند که قرص‌های بیضی‌شکل ممکن است بلعیدن آسان‌تری داشته باشند و زمان انتقال مری سریع‌تری نسبت به قرص‌های گرد با همان وزن داشته باشند. رعایت رژیم‌های دارویی ممکن است تحت تأثیر اندازه و شکل قرص یا کپسول قرار گیرد.

عوامل بیمار در مصرف قرص

سازمان به این موضوع واقف است که عوامل متنوعی ممکن است بر توانایی بیمار در بلعیدن یک قرص یا کپسول تأثیر بگذارد. به عنوان مثال، سن می‌تواند یک عامل باشد. کودکان و نوجوانان، همچنین افراد مسن، بیشتر احتمال دارد که مشکلاتی در بلعیدن قرص‌ها یا کپسول‌ها داشته باشند. موقعیت بدنی، مصرف مایعات، و وجود برخی شرایط پزشکی (مانند مولتیپل اسکلروزیس، دیستروفی عضلانی، بیماری پارکینسون) نیز ممکن است بر توانایی بیمار در بلعیدن قرص‌ها و کپسول‌ها تأثیر بگذارد.

اگرچه نمی‌توان همه عوامل بیمار را از طریق طراحی و تولید دارویی حل کرد، اما ویژگی‌های فیزیکی یک محصول می‌تواند تحت کنترل باشد. این ویژگی‌های فیزیکی بر توانایی برخی بیماران در بلعیدن محصول تأثیر می‌گذارد، به‌ویژه در جمعیت‌های آسیب‌پذیر. ما معتقدیم که قرص‌ها و کپسول‌ها می‌توانند به‌طور مؤثری توسعه یافته و تولید شوند تا مشکلات بلعیدن را به حداقل برسانند، که می‌تواند رعایت رژیم‌های دارویی توسط بیماران را تشویق و بهبود بخشد. FDA توصیه می‌کند که متقاضیان این موضوع را در طراحی و توسعه داروهای جنریک در نظر بگیرند.

سایر ملاحظات ویژگی‌های فیزیکی قرص و کپسول

وجود و ترکیب پوشش نیز می‌تواند بر سهولت بلعیدن قرص‌ها و کپسول‌ها تأثیر بگذارد. عدم وجود پوشش فیلم می‌تواند تحرک قرص را در مقایسه با قرص پوشش‌دار با همان اندازه و شکل کاهش یا جلوگیری کند. پوشش همچنین می‌تواند بر عوامل دیگری که به پذیرش بیمار کمک می‌کنند، مانند طعم و بو، تأثیر بگذارد.

وزن قرص یا کپسول نیز ممکن است بر زمان انتقال تأثیر بگذارد، با قرص‌ها یا کپسول‌های سنگین‌تر زمان انتقال سریع‌تری نسبت به قرص‌ها یا کپسول‌های سبک‌تر با اندازه مشابه دارند. سطح، زمان تجزیه و تمایل به تورم هنگام بلعیدن از دیگر پارامترهایی هستند که می‌توانند بر زمان انتقال مری تأثیر بگذارند و عملکرد محصول دارویی را برای استفاده مورد نظر تحت تأثیر قرار دهند. این ویژگی‌های فیزیکی نیز باید در توسعه QTPP برای محصولات دارویی جنریک که قرار است به‌طور کامل بلعیده شوند، در نظر گرفته شوند.

توصیه‌های FDA برای انتخاب سایز قرص و کپسول

توصیه‌های این راهنما بر اساس ادبیات منتشر شده در مورد تجربیات بیماران در بلعیدن قرص‌ها و کپسول‌ها و تجربه سازمان با NDAs و ANDAs ارائه شده برای قرص‌ها و کپسول‌های خوراکی است. اگر یک قرص یا کپسول که قرار است به‌طور کامل بلعیده شود، از معیارهای توصیه شده در این سند راهنما متفاوت باشد، متقاضی باید قبل از ایجاد QTPP با OGD تماس بگیرد و اطلاعات و توجیهات پشتیبانی کننده را ارائه دهد.

اندازه

برای سهولت بلعیدن قابل مقایسه و همچنین پذیرش و رعایت بیمار با رژیم‌های درمانی، سازمان توصیه می‌کند که قرص‌ها و کپسول‌های خوراکی جنریک که قرار است به‌طور کامل بلعیده شوند، باید اندازه‌ای مشابه با RLD مربوطه داشته باشند. سازمان توصیه می‌کند که تفاوت‌های اندازه بین قرص‌های معادل درمانی به شرح زیر محدود شود:

• اگر RLD در بزرگ‌ترین بعد خود کمتر از 17 میلی‌متر باشد، محصول جنریک باید:
  • در هیچ بعدی بیشتر از 20 درصد بزرگ‌تر از RLD نباشد (بعد حاصل از محصول جنریک نباید از 17 میلی‌متر بیشتر باشد).
  • حجم آن نباید بیش از 40 درصد بزرگ‌تر از RLD باشد.
• اگر RLD در بزرگ‌ترین بعد خود برابر یا بزرگ‌تر از 17 میلی‌متر باشد، محصول جنریک باید:
  • در هیچ بعدی بزرگ‌تر از RLD نباشد.
  • حجم آن نباید بزرگ‌تر از RLD باشد.
• توصیه می‌کنیم که بزرگ‌ترین بعد یک قرص یا کپسول از 22 میلی‌متر بیشتر نشود و کپسول‌ها نباید از اندازه استاندارد 00 تجاوز کنند.

انعطاف‌پذیری بیشتری ممکن است برای محصولاتی که در بزرگ‌ترین بعد خود 8 میلی‌متر یا کوچکتر هستند، فراهم شود، اما باید تلاش شود تا قرص‌ها و کپسول‌هایی که از نظر اندازه و شکل مشابه RLD هستند، توسعه یابند.

شکل

علاوه بر توصیه‌های اندازه ذکر شده در بالا، توصیه می‌کنیم قرص‌ها و کپسول‌هایی تولید شوند که شکل مشابهی داشته باشند یا شکلی که بلعیدن آن نسبت به شکل RLD آسان‌تر باشد. ارزیابی و مقایسه بزرگ‌ترین سطح مقطع RLD و محصول جنریک یکی از استراتژی‌های سنجش تغییرات شکل است. قرص‌ها و کپسول‌هایی که سطح مقطع بزرگ‌تری دارند (مانند قرص‌های گردتر) معمولاً نسبت به قرص‌ها یا کپسول‌هایی با حجم مشابه اما سطح مقطع کوچکتر، بلعیدن سخت‌تری دارند.

سایر ویژگی‌های فیزیکی

سایر ویژگی‌های فیزیکی قرص‌ها و کپسول‌ها باید در زمینه تأثیر آن‌ها بر سهولت بلعیدن در نظر گرفته شوند. به عنوان مثال، پوشش قرص، وزن، سطح، زمان تجزیه و تمایل به تورم باید در توسعه QTPP برای قرص‌های جنریک در نظر گرفته شوند.

معافیت‌های زیستی یا Biowaivers

معافیت زیستی (یعنی معافیت از داده‌های زیست‌هم‌ارزیابی درون‌تنی) برای دوزهای اضافی یک فرم دوز خوراکی جامد معمولاً اگر یکی از معیارهای مقرر در مقررات را برآورده کند، اعطا می‌شود. مشابهت تناسبی ترکیبی ممکن است هنگام در نظر گرفتن اندازه قرص و فرمولاسیون قرص برای دوزهای دیگر (کمتر و بیشتر) از همان فرم دوز برای معافیت از مطالعه زیست‌هم‌ارزیابی درون‌تنی مربوطه، به‌ویژه مرتبط باشد. اگرچه مشابهت تناسبی ترکیبی ممکن است زمانی وجود داشته باشد که تمام مواد فعال و غیرفعال به نسبت‌های یکسان بین دوزهای مختلف باشند، سایر روش‌های دستیابی به مشابهت تناسبی ترکیبی ممکن است برای حفظ اندازه‌های مناسب قرص‌ها برای محصولات جنریک در مقایسه با RLD بیشتر مناسب باشند. توصیف دقیق چگونگی تعریف مشابهت تناسبی توسط سازمان در راهنمایی برای صنعت: مطالعات زیست‌هم‌ارزیابی و زیست‌هم‌ارزیابی برای محصولات دارویی خوراکی – ملاحظات کلی موجود است.

FDA توصیه می‌کند که متقاضیان راهنمایی‌های منتشر شده توسط سازمان، راهنمایی‌های خاص محصول و مقررات مربوط به فرآیند معافیت را در طراحی و فرمولاسیون دوزهای دیگر از همان فرم دوز که با مطالعات زیست‌هم‌ارزیابی مورد مطالعه قرار می‌گیرد، در نظر بگیرند. برای سؤالات خاص مربوط به معافیت‌های زیستی، باید با بخش بازبینی مناسب درون OGD تماس بگیرید.